Immunogenomics of Colorectal Cancer Response to Checkpoint Blockade: Analysis of the KEYNOTE 177 Trial and Validation Cohorts

Michele Bortolomeazzi, Mohamed Reda Keddar, Lucia Montorsi

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЦЕЛИ: вариабельный ответ колоректального рака (КРР) на блокаду иммунных контрольных точек может лишь частично объясняться высокой мутационной нагрузкой опухоли (TMB). Авторы провели комплексное исследование опухолевой ткани и соответствующего микроокружения опухоли (TME) у пациентов, получавших лечение пембролизумабом (клиническое исследование KEYNOTE-177) или ниволумабом, для определения клеточных и молекулярных детерминант ответа на иммунотерапию ингибиторами белка запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1).

МЕТОДЫ: выбрано несколько участков в каждой опухоли с Т-клеточной инфильтрацией различной степени выраженности, в общей сложности 738 участков у 29 пациентов, распределенных в когорты обнаружения и валидации. Авторы провели мультирегиональное полноэкзомное и РНК-секвенирование опухолевых клеток и рассматривали полученные данные совместно с результатами секвенирования Т-клеточных рецепторов, высокоразмерной визуализирующей масс-цитометрии (IMC), анализа взаимодействия с лигандом рецептора запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) in situ, мультиплексной иммунофлуоресценции (mlF) и компьютерного пространственного анализа TME.

РЕЗУЛЬТАТЫ: при гипермутированном типе КРР ответ на иммунотерапию ингибиторами PD1 ассоциировался не с уровнем TMB, а с высокой клональностью иммуногенных мутаций, клональной экспансией Т-клеток, слабой активацией сигнального пути Wnt, нарушением регуляции сигнального пути гамма-интерферона и активацией механизмов ускользания от иммунологического надзора. Кроме того, в чувствительных гипермутированных опухолях отмечалось высокое содержание цитотоксических и пролиферирующих PD1+CD8 T-клеток, взаимодействующих с PDL1+ антигенпрезентирующими макрофагами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: в исследовании определены пределы TMB в качестве прогностического фактора ответа на иммунотерапию ингибиторами PD1. Идентифицирована популяция антигенпрезентирующих макрофагов, взаимодействующих с CD8+ T-клетками, которая стабильно ассоциировалась с ответом на лечение. Таким образом, авторы пришли к выводу, что ингибиторы PD1 предотвращают PD1-PDL1 взаимодействие между CD8+ Т-клетками и макрофагами, способствуя повышению цитотоксической противоопухолевой активности.

Ключевые слова: иммунотерапия ингибиторами PD-1; мутационная нагрузка опухоли; сигнальный путь Wnt; интерферон гамма; CD8+ T-клетки.

Источник доступен по ссылке