На изображении показан слизистый слой (зеленым цветом) клеток толстой кишки в нормальных условиях (в центре). В клетках без FUT8 слизистый слой тоньше и легко удаляется смыванием (слева). Клетки с высоким уровнем FUT8, наблюдаемые у пациентов с язвенным колитом, производят более проницаемую слизь, которую невозможно смыть. Ядро клеток толстой кишки показано синим цветом, а плазматическая мембрана — красным. Источник: Жерар Кантеро-Реказенс/Центр геномной регуляции

Язвенный колит является наиболее распространенным видом воспалительных заболеваний кишечника, характеризующимся хроническими язвами и воспалением в толстой и прямой кишке. Симптомы могут быть пожизненными и варьироваться от легких до угрожающих жизни. Известного лекарства от данного заболевания не существует.

Исследователи подозревают, что сбои в работе иммунной системы, когда иммунные клеткиатакуют эпителиальные клетки в толстой кишке, могут объяснить повторяющиеся приступы воспаления, характерные для этого заболевания. Однако что заставляет иммунную систему атаковать в первую очередь здоровые клетки, остается загадкой.

Исследование, опубликованное в «Трудах Национальной академии наук», предлагает набор условий, которые могут служить отправной точкой для развития язвенного колита. Используя комбинацию экспериментальных данных из биопсий пациентов, мышиных моделей и клеточных линий, исследователи показывают, что заболевание может быть вызвано повышением уровня фермента альфа-1-6 фукозилтрансферазы, также известного как FUT8, в толстой кишке.

Уровни этого фермента обычно низкие у здоровых людей.

Основная функция FUT8 заключается в изменении физических свойств многих различных видов белков с помощью процесса, известного как фукозилирование. В 2016 году исследование под руководством доктора Наоюки Танигути из Осакского международного института рака показало, что мыши, у которых отсутствовал FUT8, были защищены от язвенного колита, но было неизвестно почему. Это привлекло внимание исследовательской группы Вивека Малхотры из Центра геномной регуляции в Барселоне, которая еще в 2013 году обнаружила, что FUT8 может играть роль в секреции муцинов, белков, образующих основной компонент слизистого слоя. Исследователи решили работать вместе для дальнейшего выяснения роли FUT8 при язвенном колите.

Муцины представляют собой крупные белки, которые увеличиваются в объеме в несколько сотен раз при выходе во внеклеточное пространство. Подсчитано, что люди выделяют в среднем один литр муцинов в день, которые объединяются с другими молекулами для создания слизи — густой скользкой жидкости, которая покрывает, смазывает и защищает весь желудочно-кишечный тракт, площадь поверхности которого примерно вдвое меньше площадки для бадминтона.

Исследователи сотрудничали с исследовательской группой Иво Гута в Национальном центре геномного анализа, которая предоставила данные об экспрессии генов, собранные из биопсий ткани толстой кишки от 24 пациентов с язвенным колитом и того же вида ткани от 16 здоровых пациентов. Это показало, что уровни FUT8 были в 3,5 раза выше в образцах пациентов с язвенным колитом по сравнению с пациентами без этого заболевания.

Они также обнаружили, что уровни нескольких видов муцинов были повышены в воспаленной толстой кишке пациентов с язвенным колитом.

Затем исследователи проверили, был ли изменен слизистый слой у мышей, лишенных FUT8 и защищенных от язвенного колита.

Они обнаружили, что нокаутные мыши по FUT8 имели более тонкий слизистый слой по сравнению с мышами с более высокой экспрессией FUT8.

Затем исследователи изучили почему эти изменения в слизистом слое происходили на молекулярном уровне. Используя клеточные линии толстой кишки, они обнаружили, что разные уровни FUT8 изменяют соотношение двух разных видов муцинов, секретируемых клетками: муцина 2 и муцина 5АС, которые образуют каркас слизистого слоя. Они также обнаружили, что FUT8 изменяет экспрессию муцина 1, который действует как якорь для бактерий на поверхности клетки.

«Мы показываем, что при гиперэкспрессии FUT8, как это наблюдается у пациентов с язвенным колитом, эпителиальные клетки выделяют муцины, которые менее компактны по сравнению с нормальной слизью. Будучи менее компактным, слизистый слой более проницаем, и мы полагаем, что это позволяет бактериям легче достигать эпителиальных клеток в толстой кишке. Слизистый слой также будет более липким, что сделает его более устойчивым к смыванию. Это, в свою очередь, удерживает бактерии и другие патогены в слизи, что дает им больше времени для проникновения в основные клетки», — объясняет доктор. Жерар Кантеро-Реказенс, который выполнял работу в лаборатории доктора Малхотры в Центре геномной регуляции, сейчас является младшим ведущим исследователем в Исследовательском институте Валь дʼЭброн в Барселоне.

«Напротив, когда FUT8 исчерпывается, эпителиальные клетки выделяют муцины, которые образуют более плотную слизь. Это делает слизистый слой менее проницаемым и легко смываемым. Поскольку клетки постоянно выделяют больше муцинов, бактерии, попавшие в слизь, постоянно удаляются. Мы считаем, что меньшее количество бактерий означает меньший контакт с эпителием, что, в свою очередь, предотвращает или уменьшает воспаление. Это объясняет, почему мыши, у которых отсутствует FUT8, защищены от язвенного колита», — добавляет доктор Кантеро-Реказенс.

У здоровых людей дистальный отдел толстой кишки имеет два слизистых слоя. Внешний слой — это место, где живет множество различных видов микробов, как вредных, так и полезных. Внутренний слой плотно прилегает к эпителиальному слою и, как правило, стерилен, не позволяя вредным бактериям в кишечном тракте или во внешнем слое достигать клеток, выстилающих толстую кишку, предотвращая воспаление или инфекцию.

Одна из теорий состоит в том, что уровни FUT8 целенаправленно поддерживаются на низком уровне в толстой кишке здоровых людей, чтобы муцины могли образовывать слой, непроницаемый для бактерий. Хотя исследователи показывают, что FUT8 изменяет слизистый слой, и это может привести к возникновению язвенного колита, вопрос о том, почему у пациентов нарушена регуляция фермента, остается открытым.

Еще неизвестно, что происходит после первоначального слизистого слоя. Они также обнаружили, что FUT8 изменяет приступы воспаления,характерные для язвенного колита. Исследователи полагают, что кишечныймикробиомможет сыграть определенную роль. «Слизистый слой — это первая линия защиты от опасных микробов, токсинов и вредных побочных продуктов пищеварения. Здесь также обитает процветающая популяция полезных микробов, которые имеют решающее значение для здоровья человека. Вполне вероятно, что изменения, которые мы наблюдаем в муцинах, влияют на кишечный микробиом, что, в свою очередь, вызывает иммунный ответ. Оценка кишечного микробиома в нормальном кишечнике и кишечнике пациентов должна помочь ответить на этот вопрос», — говорит профессор-исследователь Каталонского института научных исследований и изучения перспективных областей науки Вивек Малхотра, старший автор исследования и координатор программы клеточной биологии и биологии развития в Центре геномной регуляции.

Полученные данные открывают путь к разработке новых испытаний для выявления язвенного колита до появления симптомов и оценки прогноза заболевания. «Мы сможем измерить уровни фукозилирования или высвобождения MUC1 в слизи толстой кишки, взяв образцы стула у пациентов. Это будет относительно простое и рутинное испытание, как анализ крови», — объясняет доктор Кантеро-Реказенс.

«Это хорошее начало для решения проблемы фундаментальной важности и еще один пример того, что фундаментальная наука по-прежнему обладает лучшими средствами для решения медицинских проблем», — делает вывод доктор Малхотра.

Дополнительная информация: Жерар Кантеро-Реказенс и соавт. Ген FUT8, связанный с язвенным колитом, регулирует количество и качество секретируемых муцинов, «Труды Национальной академии наук» (2022). ИЦО: 10.1073/pnas.2205277119

Предоставлено Центром геномной регуляции

Цитирование АПА: Изменения кишечной слизи могут вызвать язвенный колит (18 октября 2022 г.), получено 22 ноября 2022 г. из https://medicalxpress.com/news/2022-10-gut-mucus-trigger-ulcerative-colitis.html