Risk for adverse events not increased after COVID-19 vaccine in IBDChromogranin A regulates gut permeability via the antagonistic actions of its proteolytic peptides

Elke M Muntjewerff, Kechun Tang, Lisanne Lutter, Gustaf Christoffersson, Mara J T Nicolasen, Hong Gao, Gajanan D Katkar, Soumita Das, Martin Ter Beest, Wei Ying, Pradipta Ghosh, Sahar El Aidy, Bas Oldenburg, Geert van den Bogaart, Sushil K Mahata

Аннотация

Цель: мальабсорбция является основой патогенеза и прогрессирования многочисленных заболеваний, например, воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), синдрома раздраженной кишки, а также целиакии. Авторы исследования продемонстрировали, каким образом прогормон хромогранин А (CgA), который продуцируют энтероэндокринные клетки, и катестатин (CST: hCgA352-372), самый распространенный протеолитический пептид, образуемый CgA, воздействуют на кишечный барьер.

Методы: ткани ободочной кишки мышей, нокаутных по CST (CST-KO), мышей, нокаутных по CgA (CgA-KO), и мышей дикого типа (WT) анализировали методиками иммуногистохимии, вестерн-блоттинга, ультраструктурного исследования и проточной цитометрии. Для оценки барьерной функции кишечника использовали тест-системы на основе FITC-декстрана. Мышам вводили CST или CgA фрагмент панкреастатина (PST: CgA250-301). Установлен микробиологический состав содержимого слепой кишки. В крови пациентов с ВЗК оценивали уровни CgA и CST.

Результаты: у пациентов с ВЗК отмечено повышение концентрации CST в плазме крови. У мышей CST-KO выявлены (i) удлиненные плотные адгезионные контакты и десмосомы, аналогичные таковым у пациентов с ВЗК, (ii) повышение экспрессии клаудина 2 и (iii) воспаление кишечника. Измерения FITC-декстрана в плазме крови показали повышение параклеточной проницаемости кишечника у нокаутных по CST мышей. Эти наблюдения коррелировали с повышенным соотношением фирмикутов и бактероидов (этот дисбиотический паттерн часто наблюдается при различных заболеваниях). При введении нокаутным по CST мышам рекомбинантного CST наблюдалось восстановление параклеточной проницаемости и уменьшение воспаления, тогда как в экспериментах с введением нокаутным по CgA мышам CST и/или PST продемонстрировано, что параклеточная проницаемость кишечника CgA-KO мышей регулируется антагонизмом этих двух пептидов: CST снижает, а PST повышает проницаемость.

Выводы: прогормон CgA регулирует параклеточную проницаемость кишечника. CST является необходимым и достаточным фактором снижения проницаемости, и его эффект состоит в противодействии PST.

Ключевые слова: катестатин; Воспалительное заболевание кишечника; хромогранин А; энтероэндокринные клетки; плотные контакты эпителия; Кишечный барьер.

Источник доступен по ссылке